Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете

Нарушение углеводного обмена

Нарушения углеводного обмена могут быть наследственными, при врожденном недостатке некоторых ферментов, так и иметь приобретенный характер.

Основным «топливом», который использует наш организм для получения энергии, являются углеводы, находящиеся в пище. Попадая в желудочно-кишечный тракт, сложные углеводы расщепляются на простые, которые затем всасываются клетками тонкого кишечника в кровяное русло. Так простые углеводы (в основном, глюкоза) разносятся по всем тканям и органам. В клетках глюкоза вовлекается в ряд биохимических циклов, вследствие чего образуются энергетически обогащенные продукты реакций, которые и поставляют организму энергию.

Нормальный уровень глюкозы в крови находится в пределах 3,3-3,5 ммоль/л. Отклонения от данной физиологической нормы, возможно, указывают на наличие нарушений углеводного обмена. Давайте рассмотрим самые распространенные разновидности нарушений углеводного обмена.

Сложные углеводы расщепляются на простые при участии амилолитических ферментов. При некоторых патологиях (ферментопатиях) в организме больного отмечается недостаток этих ферментов, вследствие чего углеводы не полностью расщепляются, и соответственно – плохо всасываются (всасываются только простые сахара). На фоне такого нарушения развивается углеводное голодание.

Углеводное голодание также может развиться при воспалительных заболеваниях толстой кишки, интоксикациях, а также при нарушении процесса фосфорилирования глюкозы в стенках кишечника.

Гликоген – «резервная» форма углеводов, которая, как правило, накапливается в печени и в небольших количествах в других органах. Гликоген представляет собой связанные цепочки из глюкозы. Когда организму требуется энергия, то гликоген начинает расщепляться, высвобождая свободную глюкозу, которая поступает в кровь. В дальнейшем запасы гликогена вновь восполняются. Процессы синтеза и распада гликогена – это также отлаженный биохимический процесс, который осуществляется при участии некоторых ферментов.

Мобилизация гликогена происходит при активизации центральной нервной системы, а также при тяжелой физической работе. Некоторые воспалительные заболевания (в частности при гепатите) может нарушиться продукция гликогена. Когда организму недостает гликогена, то он переключается на сжигание жиров и белков. При усиленном сжигании жира (тем более при недостатке кислорода) образуется избыток кетоновых тел. Усиленное окисление белков приводит к потере мышечной массы и иного пластического материала.

Нарушение обмена углеводов также отмечается при ряде наследственных заболеваний – гликогенозов. Подобные нарушения развиваются при врожденном недостатке ферментного аппарата, вовлеченного в процесс распада или синтеза гликогена. Гликогенозы характеризуются избыточным накоплением гликогена в тканях и органах.

Для того чтобы глюкоза попала в клетку, нужен инсулин. На поверхности каждой клетки существуют специфические инсулиновые рецепторы. При взаимодействии инсулина с рецептором клетка, как бы, открывается для вхождения в нее глюкозы. Без такого взаимодействия глюкоза в клетку не попадет.

Инсулинорезистентность – состояние, при котором клетки теряют чувствительность к инсулину. То есть, поджелудочная железа продуцирует инсулин в адекватном уровню глюкозы количестве, но гормон не в полной мере взаимодействует с рецепторами клеток. Таким образом, не вся глюкоза поглощается клетками, и поэтому уровень сахара в крови растет. Соответственно, при повышении уровня сахара увеличивается и продукция инсулина, то есть поджелудочная железа начинает работать на износ. Если этот процесс затянется во времени, то в итоге поджелудочная железа не сможет вырабатывать нужное количество инсулина и разовьется сахарный диабет. Кстати, при сахарном диабете, кроме состояния гипергликемии (повышенного уровня сахара в крови), также возможна и гипогликемия, которая развивается, как правило, при введении повышенных доз инсулина.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

При некоторых состояниях можно наблюдать повышение содержания глюкозы в крови – гипергликемию, а также понижение концентрации глюкозы – гипогликемию. Гипергликемия является довольно частым симптомом различных заболеваний, прежде всего связанных с поражением эндокринной системы.

Развитие гипергликемии при диабете можно рассматривать также как результат возбуждения метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод в связи с недостаточным поступлением глюкозы в клетки ряда тканей. Роль системы фруктозо-2,6-бисфосфата в регуляции метаболизма углеводов, а также нарушения ее функционирования при сахарном диабете см. главу 16.

Гипергликемия может возникнуть не только при заболевании поджелудочной железы, но и в результате расстройства функции других эндокринных желез, участвующих в регуляции углеводного обмена. Так, гипергликемия может наблюдаться при гипофизарных заболеваниях, опухолях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной железы. Иногда гипергликемия появляется во время беременности. Наконец, гипергликемия возможна при органических поражениях ЦНС, расстройствах мозгового кровообращения, болезнях печени воспалительного или дегенеративного характера. Поддержание постоянства уровня глюкозы в крови, как отмечалось,– важнейшая функция печени, резервные возможности которой в этом отношении весьма велики. Поэтому гипергликемия, обусловленная нарушением функции печени, выявляется обычно при тяжелых ее поражениях.

Большой клинический интерес представляет изучение реактивности организма на сахарную нагрузку у здорового и больного человека. В связи с этим в клинике довольно часто исследуют изменения во времени уровня глюкозы в крови, обычно после приема per os 50 г или 100 г глюкозы, растворенной в теплой воде,– так называемая сахарная нагрузка. При оценке построенных гликемических кривых обращают внимание на время максимального подъема, высоту этого подъема и время возврата концентрации глюкозы к исходному уровню. Для оценки гликемических кривых введено несколько показателей, из которых наиболее важное значение имеет коэффициент Бодуэна:

где А – уровень глюкозы в крови натощак; В – максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки глюкозой. В норме этот коэффициент составляет около 50%. Значения, превышающие 80%, свидетельствуют о серьезном нарушении обмена углеводов.

Гипогликемия. Нередко гипогликемия связана с понижением функций тех эндокринных желез, повышение функций которых приводит, как отмечалось, к гипергликемии. В частности, гипогликемию можно наблюдать при гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе. Резкое снижение уровня глюкозы в крови отмечается при аденомах поджелудочной железы вследствие повышенной продукции инсулина β-клетками панкреатических островков. Кроме того, гипогликемия может быть вызвана голоданием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблока-торов. Низкий уровень глюкозы в крови иногда отмечается при беременности, лактации.

Гипогликемия может возникнуть при введении больным сахарным диабетом больших доз инсулина. Как правило, она сопровождает почечную глюкозурию, возникающую вследствие снижения «почечного порога» для глюкозы.

Глюкозурия. Обычно присутствие глюкозы в моче (глюкозурия) является результатом нарушения углеводного обмена вследствие патологических изменений в поджелудочной железе (сахарный диабет, острый панкреатит и т.д.). Реже встречается глюкозурия почечного происхождения, связанная с недостаточностью резорбции глюкозы в почечных канальцах. Как временное явление глюкозурия может возникнуть при некоторых острых инфекционных и нервных заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга.

Отравления морфином, стрихнином, хлороформом, фосфором также обычно сопровождаются глюкозурией. Наконец, необходимо помнить о глюкозурии алиментарного происхождения, глюкозурии беременных и глюкозурии при нервных стрессовых состояниях (эмоциональная глюкозурия).

Изменение углеводного обмена при гипоксических состояниях. Отставание скорости окисления пирувата от интенсивности гликолиза наблюдается чаще всего при гипоксических состояниях, обусловленных различными нарушениями кровообращения или дыхания, высотной болезнью, анемией, понижением активности системы тканевых окислительных ферментов при некоторых инфекциях и интоксикациях, гипо- и авитаминозах, а также в результате относительной гипоксии при чрезмерной мышечной работе.

При усилении гликолиза происходит накопление пирувата и лактата в крови, что сопровождается обычно изменением кислотно-основного равновесия, уменьшением щелочных резервов крови. Увеличение содержания лактата и пирувата в крови может наблюдаться также при поражениях паренхимы печени (поздние стадии гепатита, цирроз печени и т.п.) в результате торможения процессов глюконеогенеза в печени.

Гликогенозы. Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях (табл. 10.2).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) встречается наиболее часто, обусловлен наследственным дефектом синтеза фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни ребенка: увеличена печень, нередко увеличены почки. В результате гипогликемии появляются судороги, задержка роста, возможен ацидоз. В крови – повышенное количество лактата и пирувата. Введение адреналина или глюка-гона вызывает значительную гиперлактатацидемию, но не гипергликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза в печени отсутствует и образования свободной глюкозы не происходит.

Нарушения углеводного обмена — сахарный диабет — Патофизиология обменных процессов

Нарушения углеводного обмена — сахарный диабет — Патофизиология обменных процессов

Сахарный диабет можно рассматривать как синдром, характеризующимся нарушениями углеводного, липидного и белкового обмена вследствие относительного не достатка или полного отсутствия инсулина. Относительный недостаток инсулина может наблюдаться при следующих обстоятельствах:

  1. при пониженной секреции инсулина;
  2. при нормальной секреции инсулина, но при повышенных в нем потребностях;
  3. при резистентности тканей к действию инсулина.

Ключевым индикатором инсулиновой недостаточности является

гипергликемия, так как удаление глюкозы из крови и ее утилизация тканями контролируется инсулином.

В зависимости от начала появления симптомов сахарный диабет разделяется на две формы:

  1. Юношеский диабет. Эта форма встречается у детей и лиц молодого возраста (до 25 лет) и характеризуется полным отсутствием инсулина. Болезнь протекает тяжело, с резким истощением и без лечения инсулином у пациентов быстро развивается кетоацидоз и наступает смерть.
  2. Диабет взрослых. Эта форма встречается, как правило, в среднем и пожилом возрасте и является преобладающей. Содержание инсулина в крови понижено или нормальное, т. е. имеется относительная недостаточность гормона.

У пациентов часто (хотя и не всегда) наблюдается ожирение, отсутствует тенденция к развитию кетоацидоза. В большинстве случаев лечение одной диетой является эффективным, особенно если диетический режим приводит к уменьшению массы тела до нормальных величин.

Юношеский диабет называется также инсулинзависимым, а диабет взрослых — инсулиннезависимым в соответствии с абсолютной и относительной необходимостью в назначении инсулина.

В возникновении сахарного диабета играют роль как наследственные так и приобретенные факторы. Наследственное предрасположение к диабету обусловлено рецессивным геном или несколькими генами, однако возникновение болезни зависит от дополнительных факторов окружающей среды. Возможно, что не менее 25% населения являются носителями таких генов, но лишь 2—3% в действительности страдают диабетом.

При юношеском диабете генетический фактор является определяющим, а вирусная инфекция и аутоиммунность вызывают избирательное поражение В-клеток. Генетический фактор связан с главным комплексом гистосовместимости, где находятся гены-регуляторы иммунных реакций. При низких или неадекватных иммунных реакциях, обусловленных индивидуальными генами иммунных реакций, некоторые вирусы (Коксаки В4, краснухи, свинки) могут вызывать прямое повреждение В-клеток или индуцировать аутоиммунные реакции, направленные против этих клеток. Доказательствами аутоиммуной основы юношеского диабета являются: лимфоцитарная инфильтрация островковой ткани («инсулинит») и наличие антител против В-клеток.

При диабете взрослых наследственное предрасположение связано не с генами иммунных реакций, а с другими генетическими факторами. Способствующими факторами являются: диета, богатая углеводами и низкая физическая активность.

Оба фактора приводят также и к ожирению, а многие диабетики имеют избыточную массу тела (тучные диабетики). При ожирении наблюдается повышенная потребность организма в инсулине, что может выявить скрытую инсулиновую недостаточность или истощить резервные способности В-клеток вырабатывать гормон. Толерантность к глюкозе (т. е. способность утилизировать вводимую глюкозу) при ожирении нередко понижена. Это связано с уменьшением числа рецепторов к инсулину в целом ряде тканей, включая печень и жировую ткань. Вследствие возникающего таким образом состояния резистентности к инсулину при ожирении развивается гиперинсулинемия, которая не всегда обеспечивает метаболические потребности организма и способствует истощению В-клеток. Не вполне ясно, однако, предрасполагает ли само по себе ожирение к развитию диабета или же имеется общее наследственное предрасположение к диабету и ожирению.

Развитие сахарного диабета может наблюдаться при акромегалии, синдроме Иценко-Кушинга, феохромоцитоме как вторичное проявление этих заболеваний. Патогенез различных видов вторичного сахарного диабета связан с повышенной секрецией контринсулярных гормонов, которые вызывают гипергликемию и могут привести к инсулиновой недостаточности при наличии наследственной неполноценности В-клеток. В эксперименте сахарный диабет можно получить после введения избыточных доз контринсулярных гормонов, после частичной или полной панкреатэктомии, после введения аллоксана, избирательно разрушающего В-клетки, после повреждения дна IV-го желудочка («сахарный укол» К. Бернара).

Патогенез и клинические проявления сахарного диабета.

Недостаток инсулина вызывает ингибирование утилизации глюкозы клетками мышечной и жировой ткани и стимуляцию гликогенолиза и глюконеогенеза и печени. Первым проявлением инсулярной недостаточности является пониженная толерантность к глюкозе. Это выражается в продолжительном повышении уровня глюкозы и крови при пероральном введении глюкозы натощак в дозе 1,75 г/кг. В норме уровень глюкозы в крови при этом тесте не превышает 7,8 мМ/л (или 140 мг/100) спустя 30—60 минут и возвращается к исходной величине через 2 ч. При сахарном диабете гипергликемия выше 11,3 мМ/л (200 мг/100) наблюдается через 2 ч после приема глюкозы и кривая уровней глюкозы в крови остается повышенной и через 3 ч. Нарушенная толерантность к глюкозе с кривыми, располагающимися между нормальной и диабетической, может наблюдаться у здоровых людей, часть которых обладает повышенным риском к развитию диабета.

Важным критерием для выявления инсулярной недостаточности служит определение содержания глюкозы в плазме крови натощак. В норме концентрация глюкозы в плазме натощак не превышает 6,5 мМ/л (115 мг/100). Величины между 6,5 и 7,8 мМ/л могут рассматриваться как указывающие на нарушенную толерантность к глюкозе. Диагноз «сахарный диабет» может быть поставлен в том случае, если уровень глюкозы в плазме крови натощак превышает 7,8 мМ/л при повторных определениях.

Нормально менее чем 150 мг глюкозы теряется с мочой в течение 24 ч. Экскреция глюкозы с мочой (глюкозурия) может значительно увеличиваться при повышенных уровнях глюкозы в крови или при уменьшенной способности почечных канальцев реабсорбировать глюкозу. Глюкозурия без гипергликемии наблюдается при различных повреждениях канальцев (например, при отравлении флоридзином) или в результате генетического дефекта в синтезе ферментов, участвующих в реабсорбии глюкозы. Более частой причиной глюкозурии является гипергликемия с высокой и постоянной нагрузкой на почечные канальцы.

При выраженном сахарном диабете глюкозурия является следствием гипергликемии. В свою очередь постоянная глюкозурия всегда сопровождается соответствующей потерей воды с мочой (полиурией). Эго приводит к развитию дегидратации, повышению осмотического давления плазмы, усилению жажды и полидипсии.

Гипергликемия при сахарном диабете обусловлена также и влиянием недостатка инсулина на метаболизм белков. При недостатке инсулина синтез белков ингибируется, а их распад увеличивается, особенно в скелетных мышцах. Повышенный распад белков приводит к увеличению пула свободных аминокислот, часть которых поступает в печень и превращается в глюкозу путем глюконеогенеза. Азот аминокислот превращается в мочевину, которая выделяется с мочой. Азотистый баланс нарушается и становится отрицательным.

Наиболее важные изменения при сахарном диабете связаны с метаболизмом липидов в жировой ткани и в печени.

В жировой ткани недостаток инсулина приводит к уменьшению синтеза и повышению распада триглицеридов. Преобладание липолиза над липогенезом сопровождается увеличением уровня свободных жирных кислот в плазме крови. В печени большая часть свободных жирных кислот окисляется до кетоновых тел (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты). Увеличение кетогенеза и повышение концентрации кетоновых тел в плазме крови (кетонемия) приводит к развитию метаболического кетоацидоза.

Поскольку окисление в тканях и экскреция с мочой кетоновых тел ограничены, продолжающийся кетогенез приводит к развитию тяжелого кетоацидоза. Это состояние является результатом абсолютного или почти абсолютного отсутствия инсулина. Оно характеризуется уменьшением pH и рCO2 крови, гипервентиляцией, кетонемией и кетонурией. В связи с тем, что способность почек концентрировать и ограничена, бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты экскретируются как свободные кислоты в небольшом количестве, а большая часть их выделяется вместе с другими катионами (натрия, калия и аммония). Потеря натрия усиливает дегидратацию и в дальнейшем приводит к уменьшению объема крови. Артериальное давление и скорость клубочковой фильтрации снижаются.

Конечным результатом этих изменений является почти полная утрата способности организма поддерживать гомеостаз путем экскреции с мочой глюкозы и кетоновых тел и развитие диабетической комы. Для диабетической комы, которая служит главной причиной смерти, характерными проявлениями являются тошнота и рвота, дыхание Куссмауля, спутанность сознания, коллапс. Уровень глюкозы в крови достигает 25 мМ/л у выше, pH может быть меньше 7,0, в моче содержится большое количество глюкозы и кетоновых тел.

Лечение диабетического кетоацидоза должно быть направлено на устранение дегидратации (введение физиологического раствора), гипергликемии (назначение инсулина) и ацидоза (введение растворов бикарбоната или лактата).

Сахарный диабет

Сахарный диабет. Нарушение обмена белков, углеводов и липидов при сахарном диабете

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Курсовая работа по биологической химии на тему:

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА БЕЛКОВ, УГЛЕВОДОВ И ЛИПИДОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Инсулин и глюкагон как регуляторы депонирования и мобилизации углеводов и жиров

Нарушения метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабете

Коматозные состояния как результат нарушения обмена углеводов и жиров при сахарном диабете

Гликозилирование белков при сахарном диабете

Нарушение белкового обмена

ИНСУЛИН И ГЛЮКАГОН КАК РЕГУЛЯТОРЫ ДЕПОНИРОВАНИЯ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЛИКОГЕНА И ЖИРОВ

Рисунок 1. Изменение количества энергоносителей в организме человека (в тканях, не в желудке и кишечнике) в течение суток после однократного приема пищи. (1 — гликоген; 2 — жиры; 3 — аминокислоты/белки; 4 — изменение скорости глюконеогенеза, г/сут.)

Мышечная работа во время пищеварения замедляет процессы запасания, так как в мышцах непосредственно расходуется часть поступающих из кишечника продуктов переваривания. В постабсорбтивном состоянии мышечная работа стимулирует мобилизацию запасов, главным образом жиров. В регуляции изменений, связанных со сменой покоя и мышечной работы, важная роль принадлежит адреналину.

Потребление глюкозы клетками происходит при участии специальных белков-переносчиков (их называют также рецепторами глюкозы), образующих гидрофильные трансмембранные каналы. Существует два основных механизма переноса глюкозы: активный транспорт, зависящий от градиента концентраций ионов Na+, и облегченная диффузия. Соответственно есть два основных типа рецепторов глюкозы. Рецепторы, зависимые от концентрации ионов Na+, обнаруживаются только в почках и кишечнике, они обеспечивают реабсорбцию глюкозы из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента концентрации. Рецепторы облегченной диффузии (глюкозные транспортеры — ГЛЮТ) есть во всех тканях.

В тканях человека обнаружено пять разных ГЛЮТ:

ГЛЮТ-1 — в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в Р-клетках островков Лангерганса; меньше их в жировой ткани и мышцах;

ГЛЮТ-2 — преимущественно в печени, энтероцитах, в проксимальных тубулярных клетках почек (все эти клетки выделяют глюкозу в кровь); в Р-клетках панкреатических островков (островков Лангерганса). Возможно, участвует в стимуляции глюкозой секреции инсулина;

ГЛЮТ-3 во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки;

ГЛЮТ-4 — единственный переносчик, регулируемый инсулином; содержится только в мышцах (скелетных и сердечной) и жировой ткани (инсулинзависимые ткани);

Все рецепторы могут находиться как в плазматической мембране клетки, так и в мембранных везикулах в цитоплазме. Количество рецепторов 1, 2, 3 и 5 в плазматической мембране изменяется в узких пределах и не зависит от концентрации инсулина. Напротив, ГЛЮТ-4 (и в гораздо меньшей степени ГЛЮТ-1) в отсутствие инсулина практически полностью находятся в цитозольных везикулах. Стимуляция клеток инсулином приводит к транслокации везикул к плазматической мембране и их слиянию, в результате чего рецепторы оказываются встроенными в плазматическую мембрану. Как показано в экспериментах с жировыми и мышечными клетками, скорость потребления глюкозы при этом увеличивается в 30—40 раз. При снижении концентрации инсулина в среде рецепторы вновь возвращаются в цитозоль.

Основными энергоносителями являются глюкоза и жирные кислоты. На рис. 2 представлены пути превращений глюкозы и жиров, а также белков и аминокислот.

Рисунок 2. Изменение метаболизма основных энергоносителей при смене абсорбтивного (а) и постабсорбтивного (б) состояний.

Как видно из рисунка, при смене режимов многие процессы меняют направление на противоположное. За каждой из стрелок — серия реакций; ферменты, катализирующие ключевые реакции (лимитирующие скорость данной метаболической цепи), находятся под контролем многих регулирующих механизмов, включающих в качестве первого (внеклеточного) вестника сигнала главным образом инсулин и глюкагон, а также адреналин и кортизол.

Глюкоза проникает в гепатоциты путем облегченной диффузии при участии ГЛЮТ-2, не зависимого от инсулина и имеющего высокую Км. В гепатоцитах глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV), которая тоже имеет высокую Км (12 мМ) и не ингибируется продуктом реакции (в отличие от гексокиназ I, II и III). Далее глюкозо-6-фосфат может использоваться по трем направлениям: синтез гликогена, гликолиз, пентозофосфатный путь. Следует отметить, что ацетил-СоА, образующийся из глюкозы, используется для синтеза жирных кислот и жиров. Все эти пути стимулируются инсулином на пре- или посттрансляционном уровне.

Рисунок 3. Действие инсулина и глюкагона на метаболизм глюкозы в печени.

СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь Б — 30 остатков. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 7.6). Инсулины многих животных очень сходны по первичной структуре. С инсулином человека наиболее сходен инсулин свиньи, различие в одной позиции: в цепи Б в 30-й позиции (С-концевой остаток), у человека Тре, у свиньи — Ала.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате посттрансляционной модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен единственной копией. В настоящее время интенсивно изучаются строение промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность — N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 аминокислотных остатков) перемещается затем в аппарат Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин. В этом превращении участвуют две эндопептидазы: прогормонконвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГЗ; последнюю называют также ПГ1). Эти ферменты расщепляют связи Арг32—Глу33 и Арг65—Гли66. Затем С-концевые остатки Apr и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н). Этот фермент есть во многих других органах, участвует в процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Рисунок 4. Процессинг проинсулина.

Таким образом, в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Долгое время С-пептид рассматривали как физиологически неактивное вещество. Недавно было обнаружено, что в физиологических концентрациях он стимулирует потребление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗСД примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Транскрипция ряда генов, связанных с метаболизмом, активируется в поджелудочной железе, печени и жировых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы.

Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, обусловленным влиянием глюкозы на секрецию гормонов, главным образом инсулина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулятором — инсулин или глюкоза, можно только при использовании клеточных культур, позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде (см. табл.).

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в растворе легко образует олигомерные агрегаты, преимущественно димеры и гексамеры; ионы Zn2+ способствуют такой агрегации. В такой форме инсулин находится в секреторных гранулах. После секреции содержимого гранул в кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, аминокислоты (особенно аргинин и лизин), кетоновые тела и жирные кислоты в физиологических концентрациях стимулируют секрецию инсулина, причем стимуляция аминокислотами, кетоновыми телами и жирными кислотами проявляется при определенной (субстимулирующей) концентрации глюкозы. Лактат, пируват, глицерин такого влияния не оказывают. Глюкоза является главным регулятором секреции инсулина.

На рис. 5 показано изменение концентрации инсулина в крови человека после приема пищи. Одновременно со стимуляцией β-клеток к секреции инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из α-клеток панкреатических островков.

Рисунок 5. Изменение концентрации в крови глюкозы, инсулина и глюкагона после приема пищи (1 ЕД инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина).

Время полураспада инсулина в крови составляет 3—10 мин, а С-пептида — около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задерживается до 40 % инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.) реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.

Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са2+/кальмо-дулинзависимой протеинкиназы (СаМПК), а также полифункциональной СаМПК II, которая найдена в панкреатических островках крысы и активируется глюкозой.

Глюкокиназа — основной элемент глюкозосенсорного механизма Р-клеток; она имеется также и в β-клетках, а гликолиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гормона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в β-клетках и подавляется в β-клетках. Возможно, это связано с тем, что в β-клетках в отличие от а-клеток очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых характерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюдается пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно думать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируватмалатного челночного механизма участвует в сопряжении стимула с секрецией инсулина.

Популяция β-клеток в панкреатических островках неоднородна. В частности, есть клетки с различной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

НАРУШЕНИя метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабете

При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением секреции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В результате оказывается ослабленной стимуляция процессов складирования и усиленной стимуляция мобилизации запасов, причем настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния (см. рис. 2). При этом продукты переваривания, а также их метаболиты, вместо того чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза или синтеза и распада жиров и т.п.

Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.

Основные причины гиперглюкоземии:

— потребление глюкозы мышцами и жировой тканью ограничено, поскольку в отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 не экспонирован на поверхности миоцитов и адипоцитов.

Следовательно, глюкоза не используется для запасания в форме гликогена в мышцах и в форме жиров — в жировой ткани;

— в печени глюкоза не используется для запасания в форме гликогена, поскольку при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона гликогенсинтаза находится в фосфорилированной неактивной форме;

— в печени глюкоза не используется и для синтеза жиров: ферменты гликолиза и пируватдегидрогеназа находятся в неактивной форме и, следовательно, заторможено превращение глюкозы в ацетил-СоА, необходимый для синтеза жирных кислот;

— путь глюконеогенеза при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона активирован и возможен синтез глюкозы из аминокислот и глицерина.

Другим характерным признаком сахарного диабета является повышенная концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП), свободных жирных кислот и, главное, кетоновых тел. Это связано с тем, что пищевые жиры не депонируются в жировой ткани, поскольку сАМР-зависимая липаза адипоцитов находится в фосфорилированной (активной) форме. Отсюда и повышенное содержание свободных жирных кислот в крови. Жирные кислоты поглощаются печенью, часть их превращается в адипоцитах в триацилглицерины, которые в составе ЛОНП секретируются в кровь. Другая часть жирных кислот вступает в путь β-окисления в митохондриях печени, и образующийся ацетил-СоА используется для синтеза кетоновых тел.

КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ) ПРИ ДИАБЕТЕ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И ЖИРОВ

При сахарном диабете возможны три основные формы коматозных состояний: кетоацидотическая кома с абсолютной инсулиновой недостаточностью; гиперосмолярная кома с умеренной недостаточностью инсулина; лактатацидотическая кома с выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно-сосудистым шоком. Кроме того, при инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).

Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются по отдельности. Обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто гиперосмолярной), что и дает повод для выделения основных форм.

Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются. Гипергликемия отмечается всегда (20—30 ммоль/л, иногда более). Ацидоз при диабетической коме—это следствие накопления органических кислот: кетоновых тел, а также лактата и пирувата. Концентрация кетоновых тел достигает 2 ммоль/мл (в 200 раз больше нормы); она повышается не только вследствие синтеза в печени, но и потому, что снижается экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией, которая часто бывает при коме. Снижение рН крови до 7 и ниже (норма 7,4) наблюдается всегда.

Развивается дегидратация: дефицит воды может быть до 10 % от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25—30 %, в результате чего снижается артериальное давление.

Кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности. Возможны повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, инсульт, периферические тромбозы.

Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2—3 дней при непрерывно продолжающемся лечении, причем лечение в начальные часы имеет решающее значение для больного.

До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Однако и в настоящее время кома наблюдается нередко. В частности, первое проявление болезни в 15—30 % случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабетической комы остается высокой — от 1 до 30 %. Основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.

ГЛИКозилИРОВАНИЕ БЕЛКОВ — ОДНА ИЗ ГЛАВНЫХ ПРИЧИН ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков — не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):

ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связано с тем, что элиминация ППГ-пептидов происходит с участием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизи-руются в лизосомах этих клеток.

В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений, сходных с теми, которые бывают при сахарном диабете.

ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем), подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.

Нарушение белкового обмена

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, так как инсулин, если он присутствует в нормальных количествах стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит расход белка и высвобождение аминокислот мышцами. При инсулин-зависимом диабете изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. Отмечают снижение концентрации аланина в плазме крови и повышение концентрации других аминокислот. Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью значительно увеличивается (в 2 – 10 раз).

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. Кроме того, аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. При распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие продукты. В связи с этим при не леченном или декомпенсированном сахарном диабете возникают гиперазотемии с последующей гиперазотурией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в печени, так и в почках из глутамина.

Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения//Сахарный диабет. — 1998. — № 1. — с. 7-18.

Cheatham В., Kahn C.R. Insulin action and insulin signaling

network//Endocrine Rev. — 1995. — Vol. 16. — P. 17—142.

Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т 2. 736 с.

Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. – Т 2, 416 с.

Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.

Биохимические основы патологических процессов. // Под. ред. Северина Е.С. – М.: Медицина, 2000. 304 с.

Германюк Е.Л. Гликозилированные белки крови при сахарном диабете. // Клиническая медицина, 1982, Т 60, №10, с. 17 – 21.

Источники:
Нарушение углеводного обмена
Нарушения углеводного обмена могут быть наследственными, при врожденном недостатке некоторых ферментов, так и иметь приобретенный характер.
http://www.likar.info/bolezni-zheludka-i-pishchevareniya/article-62859-narushenie-uglevodnogo-obmena/
НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
При некоторых состояниях можно наблюдать повышение содержания глюкозы в крови – гипергликемию, а также понижение концентрации глюкозы – гипогликемию. Гипергликемия является довольно частым симптомом
http://xumuk.ru/biologhim/155.html
Нарушения углеводного обмена — сахарный диабет — Патофизиология обменных процессов
Нарушения углеводного обмена — сахарный диабет — Патофизиология обменных процессов Сахарный диабет можно рассматривать как синдром, характеризующимся нарушениями углеводного, липидного и
http://lekmed.ru/info/arhivy/patofiziologiya-obmennyh-processov-15.html
Сахарный диабет
Инсулин и глюкагон как регуляторы депонирования и мобилизации углеводов и жиров. Синтез и секреция инсулина. Нарушения метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабете. Коматозные состояния как результат нарушения обмена жиров при сахарном диабете.
http://xreferat.com/10/2391-1-saharnyiy-diabet-narushenie-obmena-belkov-uglevodov-i-lipidov-pri-saharnom-diabete.html

COMMENTS