Противоопухолевый иммунитет

Противоопухолевый иммунитет

Выдвинутая почти полвека назад вирусогенетическая теория онкогенеза Л. А. Зильбера (1955) получила экспериментальное подтверждение и признание во всем мире. Более того, выделена группа онковирусов. Показана существенная роль иммунной системы в противоопухолевой защите. Впервые предположение о наличии механизмов, ограничивающих рост недифференцированных клеток, высказал П. Эрлих, основываясь на положении, что мембраны злокачественных клеток должны быть изменены и представляться организму как чужеродные антигены. П. Эрлих пошел далее, указав, что в организме должна быть система, ограничивающая или предотвращающая пролиферацию опухолевых клеток. Это положение в последующем получило подтверждение благодаря исследованиям в области иммунологии и изучению роли иммунной системы в патогенезе заболевания.

Со времени открытия явления мутаций клеток было установлено, что одноклеточный организм в процессе своего размножения с определенной периодичностью дает мутантные клетки. Чем больше количество клеток, составляющих организм, тем выше частота мутаций. Как расплата за многоклеточность, в человеческом организме, состоящем из множества клеток, мутанты образуются каждое мгновение. Причем в основном мутантные клетки — это раковые клетки. Задолго до открытий, сформировавших современную иммунологию, было понятно, что в организме должна быть система, осуществляющая сохранение генетического гомеостаза. И в большей степени против постоянно образующихся мутантов, и в меньшей — против чужеродных антигенов, поступающих извне. Ф. Бернет (1964) отвел ведущую роль в этом иммунной системе.

Выдающееся заключение в последующем получило как экспериментальное, так и клиническое подтверждение. Так, у неонатально тимэктомированных мышей удается легко индуцировать опухолевый рост. У детей с врожденной гипо — или аплазией тимуса частота развития злокачественных новообразований во много раз превышает частоту опухолей у детей с нормальной функцией иммунной системы.

Анализ последствий успешной трансплантации почек показал, что применение иммунодепрессивной терапии в целях предотвращения отторжения сопровождается значительным ростом риска возникновения опухолей.

С определенным допущением опухолевую клетку по отношению к хозяину можно сравнить с паразитом, но имеющую ряд дополнительных защитных механизмов, к которым относятся слабая антигенность, множественные перекрестные реакции с антигенами хозяина, выделение растворимых антигенов, иммуносупрессия, образование иммунных комплексов и антигенная изменчивость. Спонтанные опухоли в отличие от паразитов индивидуальны и уникальны, опухоль лишена чувства самосохранения, заставляющего хорошо адаптировавшихся паразитов не подвергать опасности жизнь хозяина. Злокачественная опухоль чаще развивается в позднем возрасте, когда организм не в состоянии существенно повлиять на развитие иммунной защиты.

Взгляд на противоопухолевой иммунитет в последние годы меняется. Первоначально полагали, что Т-клеточный надзор отторгает опухоль по принципу отторжения трансплантата. Все больше приходит на смену этой теории взгляд, что естественный и адаптивный иммунитет защищают против опухолей, как это происходит, например, при внедрении болезнетворных микроорганизмов. В этих случаях иммунная система на опухолевые антигены образует специфические гуморальные и клеточные факторы. Но в связи с существенными особенностями опухолевых антигенов реакция иммунной системы в некоторых случаях может оказаться неэффективной.

Канцерогениндуцированные антигены отличаются иммунологической специфичностью и характерны для каждого канцерогена. Индуцированные одним канцерогеном, они различны у разных индивидуумов, а у одного индивидуума различны в опухолях, отличающихся по гистогенезу. Поэтому каждая индуцируемая канцерогеном опухоль имеет характерные для нее антигены.

Третья группа антигенов опухолей — раково-эмбриональные антигены. Они присутствовали в нормальных тканях на эмбриональном и раннем постнатальном периоде. Дифференцировка клеток органов и тканей сопровождается утратой этих антигенов, так как клетки перестают их синтезировать. Однако в опухолях, для которых характерен низкий уровень дифференцировки, синтез эмбриональных антигенов возобновляется, в связи с чем они и получили название раково-эмбриональных. Для опухолей желудочно-кишечного тракта и органов, развивающихся из желудочно-кишечного тракта эмбриона, характерны раково-эмбриональный антиген а-фетопротеин, фетальный сульфогликопротеин. Так как синтез эмбриональных антигенов после рождения практически прекращается, толерантность к ним отсутствует и их появление на опухолевых клетках индуцирует иммунный ответ.

В некоторых случаях выделяют группу опухолево-специфических трансплантационных антигенов. Эти антигены играют роль в отторжении опухолей, то есть расположены поверхностно и индуцируют клеточный иммунный ответ. Опухолево-специфические трансплантационные антигены различны во всех опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, и идентичны в опухолях, индуцированных одним и тем же вирусом. Таким образом, разнообразные опухолево-специфические трансплантационные антигены, выявляемые в опухолях, можно отнести к вирус — и канцерогениндуцированным антигенам. Эти антигены определяют отличие одной опухоли от другой и могут относиться к специфическим опухолевым антигенам.

Кроме перечисленных антигенных особенностей, опухоли обладают и другими, специфичными для каждой, антигенны-ми отличиями. Эти отличия объединяют в наиболее обширную группу — специфические опухолевые антигены. Они идентичны в опухолях определенного гистогенеза и обладают слабой иммуногенностью. В процессе опухолевого роста происходит своеобразная селекция опухолевых клеток, то есть отбор клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, а также с наименьшими антигенными свойствами. Такие опухолевые клетки наименее иммуногенны, а, следовательно, не элиминируются иммунной системой и дают опухолевый рост.

В некоторых случаях к опухолевым антигенам формируется иммунологическая толерантность. Во-первых, это относится к опухолям, вызванным провирусами, попавшими в организм с половыми клетками, а во-вторых, шикая иммуногенность опухолевых антигенов и малое их количество на начальных этапах развития могут сопровождаться индуцированием супрессорной иммунологической толерантности. Когда опухоль достигает достаточно больших размеров, к супрессорной толерантности присоединяется и индукция клонально-дефицитной иммунологической толерантности. Кроме того, сами онковирусы и канцерогены являются иммунодепрессантами, ослабляя функционирование иммунокомпетентных клеток против опухолей.

Способствует росту опухоли антигенная модуляция, или исчезновение опухолевых антигенов с клеточной мембраны после их взаимодействия с антителами. Взаимодействие опухолевых антигенов со специфическими антигенами сопровождается их слущиванием с клеточной мембраны — эндоцитозом. В присутствии антител эти антигены не экспрессируются на опухолевой клетке, однако способность их к синтезу сохраняется. При этом появляются новые, ранее не существовавшие антигены.

Впервые антигенная модуляция была обнаружена у инфузорий. Их обработка антителами против антигенов-жгутиков сопровождалась утратой жгутиков. В дальнейшем появлялись жгутики, но с уже новыми антигенными свойствами. Антигенная модуляция удается в эксперименте, но не по отношению ко всем опухолевым антигенам. Однако такое явление может играть весьма существенную роль в неэффективности нормально функционирующей иммунной системы.

Опухолевые антигены могут индуцировать иммунный ответ и способствовать уничтожению опухолевых клеток гуморальными и клеточными факторами иммунитета, если они расположены поверхностно в мембране опухолевой клетки. Лишь в этом случае иммунологические факторы способны их распознать.

В некоторых случаях опухолевые антигены образуют комплекс со структурными компонентами клеточной мембраны так, что их антигенные детерминанты закрыты клеточными компонентами. В результате не происходит распознавания чужеродных антигенов и не индуцируется иммунный ответ. Если же такие комплексные антигены образуются в процессе развивающейся опухоли, то это приведет к селекции опухолевых клеток, способных к неопластическому процессу, поскольку образовавшиеся иммунологические факторы не способны обнаружить антигенные детерминанты и оказать эффективное действие.

Элиминацию опухолевых антигенов осуществляют и клеточные, и гуморальные факторы иммунной системы. Однако их роль в этом неоднозначна. Ведущее значение отводится системе клеточного иммунитета, в то время как специфические гуморальные факторы при определенных условиях оказывают протективный эффект по отношению опухолей, способствуя их росту. Такое явление носит название иммунологического усиления.

Изучение системы клеточного иммунитета и ее роли в патогенезе заболеваний позволило отвести одно из ведущих мест в противоопухолевом иммунитете натуральным киллерам. Эти иммунокомпетентные клетки не обладают специфичностью и не требуют антигензависимой дифференцировки для осуществления цитотоксической функции. То есть натуральные киллеры, обнаружив злокачественную клетку, способны сразу оказать цитотоксическое действие. Причем один натуральный киллер может лизировать несколько опухолевых клеток.

Активированные макрофаги и NK-клетки могут сдерживать рост опухоли in vitro (цитостаз) или разрушать ее клетки (цитолиз). Поскольку не доказано, что макрофаги и NK-клетки способны распознавать опухоли per se, остается предположить, что эта активность является общей ростконтролирующей функцией. Как показали опыты на животных, при интенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли, который разрушает некоторые опухоли in vivo, но вызывает побочные эффекты — потерю массы тела и др. ФНО действует в синергизме с интерфероном. ИФ-у необходим для активации макрофагов и NK-клеток. Активность NK-клеток значительно возрастает под влиянием интерферона а и р, а также интерлейкина-2.

Ряд опухолевых клеток имеют способность активировать комплемент по альтернативному пути. Эти механизмы играют роль в устойчивости бестимусных мышей к спонтанному образованию опухолей.

Опухолевые клетки, несущие мембранные опухолевые антигены, индуцируют и образование иммунных Т-кил-леров, которые после антигензависимой дифференцировки приобретают способность к специфической цитотоксично-сти, рестриктированной по HLA-антигенам I класса. Причем в антигензависимой дифференцировке Т-киллеров эффект усиления дают Т-лимфоциты-амплификаторы, распознающие антиген в комплексе с антигенами гистосовместимости II класса. Киллеры не только способны самостоятельно разрушать опухолевые клетки, взаимодействуя с мембранными опухолевыми антигенами, но и активируют макрофаги специфическим вооружающим или армирующим фактором.

Макрофаги способны повреждать клетки-мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета. Установлена неспецифическая и специфическая цитотоксичность макрофагов. Неспецифическая, или естественная цитотоксичность не связана со специфическим распознаванием антигена, она обусловлена рецепторами макрофагов к мембранным моно-, ди — и олигосахарам злокачественных клеток. Цитотоксический эффект проявляется по установлении тесного контакта макрофагов с клеткой-мишенью, что дополняет переплетение цитоплазматических отростков обеих клеток. Цитотоксичность реализуется посредством фактора фосфолипидной природы, который разрушает клеточную мембрану. Кроме того, реализация цитотоксического эффекта не исключает активации системы комплемента по альтернативному пути. Важная роль в механизме цитотоксичности принадлежит пероксидазам, супероксиду кислорода, лизоциму, протеазам и гидролазам.

Фактору некроза опухолей придается ведущая роль как в противоопухолевом иммунитете, так и в выполнении макрофагами важнейшей функции — иммунологическом надзоре за генетическим постоянством клеток организма. Наряду со специфическими факторами иммунитета макрофаги удаляют из организма поврежденные, состарившиеся клетки, а также мутированные, в том числе и злокачественные.

Гуморальные факторы иммунитета играют неравнозначную роль в противоопухолевом иммунитете. Во-первых, антитела могут вызвать антигенную модуляцию опухолей, то есть слущивание антигенов и их эндоцитоз и появление антигенов с новыми свойствами. Во-вторых, в силу особенностей опухолевых антигенов, а именно их низкой плотности на клеточной мембране, не все классы иммуноглобулинов играют роль как противоопухолевые факторы. Например, они могут способствовать росту опухоли, то есть оказывают эффект иммунологического усиления. Иммунологическое усиление, связанное с IgG, обусловлено тем, что связывание антигенных детерминант опухолевых антигенов не сопровождается активацией системы комплемента.

Несмотря на то, что в большинстве случаев IgG является протективным по отношению, к опухолям, существует механизм элиминации клеток, где IgG играют существенную роль. Этот механизм реализуется с помощью К-клеток (лимфоцитов и макрофагов), которые проявляют свою цитотоксичность против антигенов, покрытых IgG.

Иммунологическое усиление, сопровождающееся ростом опухоли, не исчерпывается только экранирующим эффектом IgG. Существуют и другие гуморальные факторы, также способствующие иммунологическому усилению. Эти факторы называются блокирующими факторами сыворотки. К ним относят циркулирующие опухолевые антигены и циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых они входят как опухолевые антигены. Взаимодействие циркулирующих опухолевых антигенов и иммунных комплексов с антигенраспознающими рецепторами иммунных киллеров нейтрализует последних Они теряют способность обнаружить опухолевые клетки, а следовательно, и установить необходимый контакт для осуществления цитотоксической функции.

С другой стороны, циркулирующие иммунные комплексы (в их составе опухолевые антигены) способны, подобно IgG, экранировать мембранные опухолевые антигены.

Опухолевые клетки, экранированные IgG, недоступны для иммунных и натуральных киллеров, поскольку они не могут обнаружить чужеродные антигенные детерминанты. Однако в этом случае цитотоксический противоопухолевый иммунитет способны реализовать К-клетки. К ним относятся макрофаги и лимфоциты, не несущие маркеров, характерных для Т-и В-лимфоцитов, и способные к зависимой от антител цитотоксичности. Связываясь своими Fc-рецепторами с Fc-фрагмеитом иммуноглобулинов, покрывающих опухолевую) клетку, К-клетки осуществляют цитотоксическую функцию.

Антитела эффективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазирующие опухоли), чем против солидных опухолей. Антитела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счет формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности.

Как показывают экспериментальные исследования, антительный ответ более эффективен, чем активированные макрофаги, для защиты от химических канцерогенов.

Источник:
Противоопухолевый иммунитет
Выдвинутая почти полвека назад вирусогенетическая теория онкогенеза Л. А. Зильбера (1955) получила экспериментальное подтверждение и признание во всем мире. Более того, выделена группа онковирусов.,Иммунопатология
http://www.toxoid.ru/immunopatologija/382-protivoopuxolevyj-immunitet.html

Противоопухолевый иммунитет

Между состоянием иммунной системы и возникновением и ге-незом развития злокачественных

опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:

. повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и

. повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с

пониженной активностью иммунной системы;

. наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-

киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;

. возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения

антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной

Иммунная система, как известно, осуществляет функцию иммунологического надзора. Она

постоянно следит за появлением клеток-мутантов или мутирующих молекул, распознает их и

уничтожает. В случае снижения активности иммунной системы или повышения частоты мутаций

возникает возможность сохранения и размножения клеток-мутантов, т. е. образования

Известно, что опухоли индуцируются (вызываются) вирусами, а также химическими и

физическими канцерогенами и имеют свои специфические антигены. Антигены опухолей,

вызываемых вирусами (саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют одинаковую

специфичность, но отличаются от антигенов, вызываемых химическими (бензпирен и др.) и

физическими (все виды излучений) канцерогенами. В последнем случае опухоли по антигенной

специфичности строго индивидуальны, т.е. различаются по антигенности. Имеются также

эмбриональные антигены, которые не встречаются в норме в постнатальном периоде, но

обнаруживаются в случае возникновения опухолей (гепато-мы, саркомы, карциномы).

Поскольку любые опухолевые антигены являются чужеродными для организма, они вызывают

гуморальные и клеточные реакции.

Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно естественные

киллеры (ЕК), сенсибилизированные к опухолевым антигенам. Они распознают антигенные

детерминанты опухолевых клеток, прикрепляются к поверхности этих клеток, выделяют

цитотоксины (видимо, ферменты), которые разрушают стенку клетки, делают ее проницаемой и

доступной для действия протеолитических и других ферментов, а также фагоцитов. Клетка

лизируется и поглощается фагоцитами.

Противоопухолевые антитела не всегда играют защитную роль, а иногда даже стимулируют

развитие опухоли. Это, видимо, связано с тем, что специфические иммуноглобулины

связывают антигенные рецепторы опухолевой клетки, тем самым препятствуя контакту Т-

лимфоцитов-киллеров с клеткой. Адоптивный перенос иммунных Т-лимфоцитов в интактный

организм сообщает противоопухолевый иммунитет. Пассивный перенос противоопухолевых

антител иммунитета не сообщает.

Однако противоопухолевый иммунитет, к сожалению, мало влияет на течение уже развившейся

опухоли. Это,_ по-видимому, объясняется несколькими причинами:

. связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров

опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;

. отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;

. иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного

. интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития

Однако иммунологические методы диагностики и лечения опухолей все чаще находят

применение. Иммунодиагностика опу-

холей основана на определении в крови опухолевых антигенов и антител, а также

сенсибилизированных к опухолевым антигенам лимфоцитов. Таким способом уже диагностируют

опухоли печени, рак желудка, кишечника и др. Качество диагностики возрастает при

использовании моноклональных антител против антигенов опухолей.

Практическое применение для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы, стимулирующие

деятельность иммунной системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны (а, у), разнообразные

адъюванты . компоненты бактериальных клеток (БЦЖ, проди-гиозан, бластолизин,

Источник:
Противоопухолевый иммунитет
Между состоянием иммунной системы и возникновением и ге-незом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты: . повышенная заболеваемость
http://microbiologu.ru/mikroorganizmyi/uchenie-ob-immunitete/protivoopuholevyiy-immunitet.html

Противоопухолевый иммунитет

Роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. История исследований существования антигенов, связанных со злокачественными опухолями. Классификация и характеристика опухолевых антигенов. Эффекторные механизмы иммунитета.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

Онкопатология занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти в цивилизованных странах. Опухоли (новообразования) возникают, когда по каким-либо причинам наблюдается неконтролируемая избыточная пролиферация клеток. Обычно во всех органах и тканях поддерживается баланс между процессами гибели клеток и их новообразованием. Это обеспечивается механизмами контроля и регуляции гомеостаза тканей.

Главной отличительной особенностью опухолевых клеток от нормальных является способность к неограниченному росту и потеря механизмов аутокринной и паракринной регуляции. Для злокачественных клеток также характерна инвазия окружающих тканей и метастазирование в отдаленные участки организма. Распространение опухолевых клеток происходит по лимфатическим путям и через кровоток.

Опухоли способны возникать спонтанно, без видимых на то причин, а также могут быть индуцированы. У человека, как правило, появляющиеся опухоли — это спонтанные, хотя отличить спонтанно возникшую опухоль от индуцированной чрезвычайно трудно. Опухоли, искусственно вызванные, называются индуцированными. Индуцировать канцерогенез способны различные химические вещества (метилхолантрен, бензпирен, афлатоксин В1), физические факторы (ультрафиолетовый свет, ионизирующая радиация), вирусы (папова-, герпес-, адено- и ретровирусы). У человека 3 типа вирусов тесно связаны с опухолями, это вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита), цитомегаловирус (саркома Капоши) и вирус папилломы.

1. Концептуальные аспекты

Идея о том, что опухоли, как потенциальные носители соматических мутаций, должны вызывать иммунную реакцию отторжения, впервые была высказана П. Эрлихом в начале ХХ века. Эта идея была возрождена на новой теоретической основе Л. Томасом в конце 1950-х годов и развита в концепцию иммунного надзора Ф.М. Бернетом в 1970 г.

В соответствии с данной концепцией на обычный вопрос: «Если существует иммунный надзор, почему же развиваются злокачественные опухоли?», должен следовать ответ: «В отсутствие иммунного надзора их было бы значительно больше». Тем не менее концепция иммунного надзора встречает многочисленные возражения и отнюдь не является общепризнанной, особенно в среде онкологов.

Ни у кого не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. Из опухолей человека к ним относят ассоциированный с папилломавирусом рак шейки матки, лимфомы и другие иммунобластные опухоли, вызываемые вирусами (в частности, вирусом Эпштейна-Барр), а также саркома Капоши, вызываемая вирусом герпеса человека — ВГЧ-8. Сторонники концепции иммунного надзора приводят свидетельства более широкой значимости иммунологических механизмов в обеспечении резистентности к опухолям. В качестве доводов они приводят следующие соображения:

Длительное применение иммунодепрессантов при аллотрансплантации органов повышает частоту развития многих опухолей, в том числе тех, этиология которых не связана с вирусами (меланома, рак почек, толстой кишки, легких, эндокринных органов, мочевого пузыря). Разные авторы зарегистрировали при этом повышение частоты развития различных опухолей указанной локализации в 3-25 раз.

При росте злокачественных опухолей регистрируется реакция со стороны иммунной системы. У мышей повторная подсадка сингенной опухоли после хирургического удаления первого трансплантата вызывает реакцию отторжения. У человека при росте опухоли происходит накопление сывороточных антител, а также выявляют клеточные реакции, не приводящие к отторжению.

Опухоль инфильтрируется лимфоцитами (TIL — Tumor-infiltrating lymphocytes), причем интенсивность инфильтрации положительно кореллирует со сроком выживаемости пациентов, являясь независимым прогностическим признаком.

Таким образом, участие иммунной системы в противоопухолевой защите в настоящее время имеет серьезные обоснования. Разногласия относятся лишь к выраженности этого участия и степени протективности иммунной защиты. Никто не сомневается в полезности иммунодиагностики опухолей, но многие проявляют скепсис в отношении перспективности иммунотерапии.

2. Антигены, ассоциированные с опухолями

В реализации противоопухолевого иммунитета больший интерес представляют опухолевые трансплантационные антигены. Такие антигены выявляют не на всех опухолях. Наличие опухолевых антигенов на клетках делает их потенциально чувствительными к действию факторов иммунной защиты. Для обозначения таких опухолей введено понятие «иммунозависимые опухоли». К ним относят, помимо вирусных опухолей, меланому, рак почки, молочных желез и т.д. Примером злокачественных опухолей, независимых или слабо зависимых от иммунологических механизмов, могут служить рак желудка, мелкоклеточный рак легких и т.д.

Для выявления опухолевых антигенов используют подходы, основанные на методах молекулярной биологии и иммунологии. Первоначально кандидатные антигены тестировали на способность стимулировать клоны Т-клеток, выделенных из лимфоидных органов носителей опухоли. В настоящее время обычно используют SEREX-технологию (Serological expression cloning).

В качестве исходного материала используют библиотеки генов, экспрессируемых в опухолях или (чаще) в таких органах, как семенники (в них экспрессируются многие эмбриональные гены). Продукты генов, клонированных из таких библиотек, скринируют на взаимодействие с аутоантителами, присутствующими в сыворотке крови опухоленосителей.

Существует несколько классификаций опухолевых антигенов. Как видно из представленных данных, большинство опухолеассоциированных антигенов представляют нормальные продукты генов организма. Все опухолевые антигены — белки, обычно гликозилированные.

Таблица1. Классификация и характеристика опухолевых антигенов.

EBNA (EBV), E6, E7 (HPV), HHV-8

Антигены вирусов — возбу- дителей опухоли

p53, Cdk4, Cas8, в-катенин

Продукты мутантных генов, в норме контролирующих апоптоз, клеточный цикл и т.д.

Серии MAGE (1-12), BAGE, GAGE, NY-ESO-1, SSX2

Антигены, экспрессируемые у эмбрионов и в некоторых органах (гонадах) взрослых

Melan A/VART-1, тирозиназа, gp100, PSA, ANKRD30A/NY-BR-1, GF-AP, TG

Нормальные дифференцировочные антигены

HER-2/neu, BIRC, циклины B1 и D1, Bcr/Abl

Нормальные усиленно экс- прессируемые антигены

Продукты аномального процессинга

Нормальные антигены с чрезмерным гликозилированием

Несбалансированное усиление экспрессии (амплификация) характерна для некоторых опухолевых антигенов, например для Her-2/neo — варианта рецептора для эпидермального фактора роста (EGFR2). Выявление этого антигена широко используют для диагностики рака молочной железы и некоторых других опухолей. Гиперэкспрессия характерна для белков BIRC — представителей семейства ингибиторов апоптоза IAP (Inhibotors of apoptosis), а также двух циклинов (B1 и D1).

Дифференцировочные антигены являются органоспецифическими антигенами нормальных тканей. При опухолях их экспрессия значительно повышается, что обусловливает нарушение естественной аутотолерантности. В этом смысле эти антигены близки ракосеменниковым. Иногда иммунный ответ на дифференцировочные антигены становится проявлением аутоиммунного процесса и сопровождается повреждением нормальных тканей и нарушением их функций. Яркий пример этого — паранео-пластические неврологические синдромы, обусловленные повреждением нервной системы в результате перекрестного реагирования антител к онконевральным антигенам с нормальными клетками. В ряде случаев появление у молекулы свойств опухолевого антигена обусловлено чрезмерным ее гликозилированием. Так происходит с антигенами семейства MUC.

Эти белки имеют повторяющиеся домены, содержащие О-гликозильные группы, которые разделены участками, включающими остатки цистеина. В норме эти белки служат рецепторами молекул адгезии. Муцины характерны для карцином кишечника. Они способны индуцировать как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ.

Данные об опухолевых антигенах преимущественно относятся к антигенам, распознаваемым антителами (В-антигена), что обусловлено простотой серологических подходов к тестированию антигенов. Эти сведения очень полезны для иммунодиагностики рака. Однако с точки зрения противоопухолевой защиты больший интерес представляют данные об опухолевых антигенах, распознаваемых Т-лимфоцитами (Т-антигенах). Практически всегда молекулы, несущие В-эпиопы, содержат также Т-эпитопы, причем оба типа эпитопов часто перекрываются. Для понимания характера иммунного ответа на опухолевые антигены отметим, что опухоли не содержат PAMP, мобилизующие факторы врожденного иммунитета и способствующие развитию адаптивного иммунного ответа.

Помимо классических антигенов опухоли экспрессируют молекулы MICA и MICB — так называемые стрессорные молекулы, кодируемые генами MHC класса I. MICA и MICB по своей третичной структуре сходны с классическими молекулами MHC-I, отличаясь от них отсутствием легкой цепи (в2-микроглоублина) и желобка для связывания пептида. Молекулы MICA и MICB в норме представлены на некоторых клетках кишечника, а на других клетках экспрессируются в условиях стресса и при инфицировании вирусами. На опухолевых клетках они экспрессируются с достаточно высокой частотой. Эти молекулы распознаются поликлонально естественными киллерами и гдТ-лимфоцитами.

3. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета

иммунитет защита опухоль вирусный

При рассмотрении противоопухолевого иммунитета следует учитывать «историю» формирования опухоли: между появлением трансформированной клетки и образованием опухоли должно произойти несколько событий, обозначаемых опухолевой прогрессией и знаменующих приобретение клеткой все большей автономии. После этого опухолевые клетки формируют своеобразный орган с собственной стромой и внутренней иерархией клеток. Эти процессы сопровождаются не столько приобретением новых антигенных свойств, сколько антигенным упрощением (уменьшением интенсивности и разнообразия экспрессируемых антигенов). Кроме того, постепенное развитие опухоли способствует формированию иммунологической толерантности организма к неоантигенам. Тем не менее на экспериментальных моделях не только показана возможность развития иммунного ответа на опухолевые антигены, но и детально проанализированы его механизмы.

Одна из современных концепций предлагает трехстадийную динамику иммунологических взаимоотношений между опухолью и организмом.

При противоопухолевой иммунной защите большую роль играет индукция апоптоза, опосредованная через взаимодействие молекулы TRAIL (TNF-related apoptosis induсing ligand) и ее рецептора DR5 (Death domain 5). TRAIL спонтанно экспрессируется на NK-клетках, а под влиянием интерферонов I и II типов еще и на моноцитах и дендритных клетках. DR5 экспрессируется на опухолевых клетках. Контактное взаимодействие клеток упомянутых типов с опухолевой клеткой обеспечивает передачу летального сигнала в опухолевую клетку.

В активации CD8+ Т-клеток и экспансии их клонов принимают участие CD4+ Т-лимфоциты, а точнее — Th1-клетки. Сами по себе Th1-лимфоциты вносят вклад в защиту, инициируя «иммунное воспаление», сопровождающееся активацией макрофагов, продукты которых способствуют местным нарушениям кровотока и формированию тромбов. Это приводит к нарушению трофики и служит косвенной причиной гибели опухолевых клеток.

Рис.1. Стадии эффективного иммунного ответа на антигены опухолевой клетки. Показан ход успешного иммунного ответа на опухолевые антигены, возможный на стадии становления опухоли или при использовании эффективного вакцинного препарата.

Четвертая разновидность лимфоцитов, участвующих в иммунной защите от опухолевых клеток — гдТ-клетки. Хотя механизм их противоопухолевого действия не выяснен (вероятнее всего, это прямой цитолиз), факт их участия в противоопухолевой защите подтвержден повышением частоты индукции опухолей у мышей с нокаутом генов г- или д-цепей TCR (причем оно выражено даже сильнее, чем при выключении генов бвTCR).

Показатель вовлечения Т-лимфоцитов в противоопухолевую защиту — инфильтрация опухоли лимфоидными клетками, называемыми лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль — TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes). Это преимущественно CD8+ Т-клекти с признаками активации. Однако подавляющее большинство этих клеток функционально инертны, по-скольку в них блокирована экспрессия цепей TCR-комплекса — обычно ж-, реже е-цепи. После инкубации in vitro с цитокинами (IL-2 и другими) экспрессия цепей восстанавливается, и туморинфильтрирующие лимфоциты проявляют высокую противоопухолевую активность. Предполагается также присутствие в окружении опухоли активированной формы естественных киллеров — LAK-клеток, для которых характерна (по данным опытов in vitro) не только более высокая активность, но и более широкий спектр клеток-мишеней.

4. Механизмы избегания опухолью иммунного надзора

Опухолевые клетки располагают разнообразными механизмами, позволяющими им избежать действия факторов иммунного надзора (рис. 2). Некоторые из этих факторов направлены на затруднение распознавания чужеродных компонентов в составе опухоли и запуска иммунных процессов. Другие механизмы препятствуют реализации эффекторных механизмов.

Опухолевые клетки не экспрессируют PAMP. Это сильно влияет на их иммуногенность, поскольку презентация антигенных эпитопов Т-клеткам осуществляют в этом случае дендритные клетки, не подвергшиеся стимуляции в условиях провоспалительного окружения, индуцируемого PAMP. Такие дендритные клетки слабо экспрессируют костимулирующие молекулы CD80 и CD86, секретируют мало IL-12 и могут вырабатывать IL-10. Как известно, такие условия презентации вызывают скорее развитие анергии, чем активацию Т-клеток. Тем не менее, вероятно под действием кофакторов, Т-клеточный иммунный ответ может запуститься и без влияния PAMP. О том, что это не уникальное явление, свидетельствует факт развития трансплантационного иммунитета — отторжения аллогенных тканей, тоже необъяснимого с рассматриваемой точки зрения.

Рис. 2. Механизмы избегания опухолевой клеткой действия защитных иммунных реакций: 1 — опухолевая клетка экспрессирует специфический эпитоп в большом количстве, что обеспечивает успешную атаку со стороны распознающего его цитотоксического Т-лимфоцита; 2 — опухолеассоциированный эпитоп не экспрессируется опухолевой клеткой, что позволяет ей избежать цитолитического действия Т-киллера; 3 — антитела к опухолевому антигену связываются с ним и интернализуются, что защищает опухолевую клетку от действия цитотоксического Т-лимфоцита; 4 — опухоль выделяет блокирующие факторы — супрессорные цитокины (TGFв и др.), простагландины, растворимые антигены, которые предотвращают распознавание и цитолиз опухолевой клетки.

В связи с вышесказанным в большинстве случаев к опухолевым антигенам развивается иммунологическая толерантность.

Опухолевый антиген, против которого направлены клеточные эффекторные механизмы, может исчезнуть с поверхности клетки в результате мутации или модуляции. Возможность модуляции опухолевых антигенов показана на примере антигена TL, ассоциированного с Т-лимфомой мышей. Введение в культуральную среду антител к этому антигену приводит к его стойкому исчезновению с поверхности клетки. Экспрессия антигена на поверхности восстанавливается только после удаления антител. Предполагают, что этот механизм может срабатывать in vivo, хотя его реальную роль в защите опухолевых клеток от эффекторных механизмов оценить затруднительно.

Опухолевые клетки секретируют супрессорные цитокины — IL-10, TGFв, а также простагландин Е, подавляющие иммунный ответ, особенно его воспалительную и цитотоксическую формы. Росту опухоли способствует выработка опухолевыми клетками ростовых факторов (эпидермального, тромбоцитарного, фибробластного), а развитию стромы и улучшению трофики опухоли — выработка сосудистого ростового фактора VEGF (Vascular endothelium growth factor). Результатом действия опухолевых клеток, вероятно реализу-емого через секретируемые факторы, является упоминавшаяся выше блокада экспрессии ж- и других цепей рецепторного комплекса, что сопровождается утратой функциональной активности туморинфильтрирующих лимфоцитов.

При росте опухоли активируются регуляторные Т-клетки: естественные, индуцированные (в частности Th3), секретирующие TGFв и IL-10, а также регуляторные Т-клетки фенотипа CD4+ CD25hi FOXP3+. Гистологические исследования показывают, что регуляторные Т-клетки сосредоточиваются в окружении опухоли и в региональных лимфатических узлах и напрямую контактируют с дендритными клетками. Регуляторные клетки ослабляют иммунный ответ, действуя на эффекторные Т-лимфоциты (как CD8+, так и CD4+).

5. Пути активизации противоопухолевой защиты

Из представленных выше данных следует, что при развитии опухолей в случаях наличия в опухолевых клетках субстанций, которые могут выступать в качестве антигенов, включаются иммунные процессы. Их значимость ограничивается рядом факторов, проявляющихся как на этапе запуска иммунного ответа, так и при реализациия его конечных эффектов.

В соответствии с этим подходы к усилению противоопухолевого иммунитета разрабатывают в двух основных направлениях:

1. усиление иммуногенности опухолей;

2. усиление эффекторных механизмов противоопухолевого иммунитета.

Подходы, направленные на усиление результативности эффекторных механизмов, как правило, связаны с введением в организм больного эффекторных продуктов или факторов, способствующих их образованию.

В настоящее время используются или находятся в процессе разработки следующие подходы к иммунотерапии опухолей:

использование препаратов моноклональных антител;

использование иммунотоксинов на основе моноклональных антител;

применение лечебных онковакцин.

В настоящее время иммунодиагностика опухолей основана на выявлении в сыворотке и жидкостях больного опухолеспецифических антигенов или маркеров опухолевого роста (опухолеассоциированных белков). Для их выявления используется иммуноферментный анализ, метод двойного сэндвича.Промышленностью производятся следующие тест-системы:

— СЕА; используется для выявления РЭА, положительный тест при карциноме толстой кишки и поджелудочной железы.

— AFP; используется для выявления альфа-фетопротеина, положительный тест при первичном раке печени.

— СА-125; содержит маркер рака яичника.

— СА-15-3; содержит маркер рака молочной железы.

— СА-19-9; содержит маркер рака ЖКТ.

— СА-242; содержит маркер рака поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

— PSA EIA; содержит специфический антиген простаты.

— PSA Free; содержит специфический антиген простаты, используется для определения свободного PSA.

— NSE; содержит маркер мелкоклеточного рака легких.

— UBC; содержит маркер рака мочевого пузыря.

— CASA; содержит маркер рака яичника.

— MSA; содержит маркер рака молочной железы.

— Chromogranin A; содержит маркеры опухолей эндокринного происхождения.

— CD30 (Ki-1 Antigen); используется в диагностике опухолей лимфопролиферативного происхождения.

Создание вакцин ограничено тем, что многие опухоли содержат антигены, появившиеся в результате случайных мутаций в геноме клетки, что делает их антигенно-уникальными. Известно, что опухоли даже одного типа у разных индивидуумов существенно различаются по антигенному спектру. В последние годы предпринимались попытки индукции противоопухолевого иммунитета путем создания вакцин из собственных клеток больного (аутовакцины). Несмотря на внесение в такие препараты адъювантов, они не вызывали заметной активации иммунных сил организма.

Для усиления иммуногенности опухолевых клеток предлагается введение больному ранее полученных от него инактивированных опухолевых клеток, несущих трансфектный ген В7, ИЛ-2, ИЛ-4, ГМ-КСФ, ИНФ-гамма. Полагают, что повышенная экспресия на клетках молекул В7 будет способствовать более интенсивной генерации эффекторных Т-цитотоксических лимфоцитов, а секреция ГМ-КСФ, ИНФ-гамма способствовать более качественной презентации опухолевых антигенов антигенпредставляющими клетками. Все это, по мнению исследователей, должно стимулировать иммунный ответ.

Лавровский В.А./ Иммунные свойства опухолевых клеток определяют степень их злокачественности// Успехи совр.биол., 1981, в.2, т.91, с.228-242.

Суслов А.П./ Макрофаги и противоопухолевый иммунитет// ИНИТ, 1999, с.19.

Ярилин А.А./ Иммунология и аллергология// Иммунология, 2010, с. 749.

Источник:
Противоопухолевый иммунитет
Роль иммунологических механизмов в защите от опухолей вирусной природы. История исследований существования антигенов, связанных со злокачественными опухолями. Классификация и характеристика опухолевых антигенов. Эффекторные механизмы иммунитета.
http://knowledge.allbest.ru/medicine/2c0b65635a2bd69b5c43b88421306c27_0.html

(Visited 6 times, 1 visits today)

П О П У Л Я Р Н О Е

Слова сестры на выкупе невесты Русский выкуп – Здравствуй, молодец прекрасный! Что ты тих как… (3)

Если женатый водолей влюбился Если женатый водолей влюбилсяВсе наиболее важное для тебя, твоей семьи… (3)

Коричневые выделения до месячных признак беременности Коричневые выделения вместо месячных признак беременностиКоричневые выделения вместо месячных признак… (3)

Как ухаживать за лимоном во время цветения Как ухаживать за комнатным лимоном Очень многие желают иметь такое… (2)

Подарок маме на 50 лет Подарок женщине на юбилей 50 лет: лучшие идеиСовременные женщины в… (2)

COMMENTS